News Flash:

Boala Wilson la copii - cand apare, care sunt cauzele si simptomele si cum se trateaza

18 Noiembrie 2014
10235 Vizualizari | 0 Comentarii
Boala Wilson este o afectiune ereditara, determinata de tulburarile survenite in metabolismul cuprului. Manifestarile clinice sunt foarte variate si constau pntr-o asociere de afectari hepatice si neuropsihiatrice. Testele umorale referitoare la metabolismul cuprului sunt modificate (cupremia; cupruria; ceruloplasmina). Inelele Kaiser-Fleischer, desi specifice bolii Wilson, nu sunt prezente la copii in mod constant. Este necesara efectuarea screeningului familial pentru identificarea pacientilor inruditi intr-un stadiu incipient al bolii. Tratamentul utilizeaza chelatori (penicilamina si saruri de zinc) si este cu atat mai eficient, cu cat este introdus mai precoce.
Boala Wilson (BW) reprezinta o boala ereditara, progresiva, cu prognostic grav, determinata de tulburari ale metabolismului cuprului, in sensul diminuarii excretiei hepatice de cupru, provocata de deficitul de ceruloplasmina, si are ca rezultat acumularea toxica de metal in ficat, creier, cornee si alte organe.
Maladia are o prevalenta relativ constanta in populatia generala 1:30 000.
PATOGENEZA
Boala are transmitere autosomal recesiva, gena anormala fiind situata pe bratul lung al cromozomului 13 (q14-21); aceasta gena ATP7B codifica o proteina transportoare a cuprului, care functioneaza ca o pompa, folosind ca sursa de energie ATP. S-au descoperit circa 80 de mutatii la nivelul acestei gene. Mutatiile masive care produc o distructie completa a genei, conduc la forme severe de boala, cu aparitia precoce a simptomatologiei, la varsta de 2-3 ani. Semnificativ este faptul ca la bolnavii din cadrul aceleiasi familii exista aceleassi mutatii. Boala apare in cazul homozigotilor (cca 1% din populatie), heterozigotii putand prezenta valori scazute ale ceruloplasminei serice, dar nu dezvolta boala si nu necesita tratament. Legatura apropiata dintre locusul genei specifice bolii Wilson si alti indicatori cunoscuti pe acest cromozom (13) face posibila identificarea starii de purtator, permitand diagnosticul prenatal(2) si in functie de complexitatea mutatiilor descoperite, putandu-se stabili momentul optim pentru initierea tratamentului si eventual terapia genica.
Defectul metabolic in boala Wilson consta in imposibilitatea mentinerii unei balante apropiate de zero a cuprului in organism. Excesul de cupru, care in cantitati mici este esential pentru viata, se acumuleaza din cauza lizozomilor hepatici, care blocheaza mecanismul de excretie al cuprului in bila, clivat catabolic de ceruloplasmina. Aceasta poate cauza deficienta ceruloplasminei, in vitro constatandu-se faptul ca excesul de cupru inhiba formarea ceruloplasminei din apoceruloplasmina si cupru. Capacitatea hepatocitelor de a stoca cupru este depasita si astfel acesta este eliberat in sange, aparand depozitarea extrahepatica. Fiziologic, tot cuprul din tesuturi si plasma este element protetic, intrand in constitutia proteinelor cu cupru: citocromoxidaza, tirozinaza, superoxid dismutaza, ceruloplasmina. In boala Wilson, exista mai mult cupru decat poate fi legat de proteinele specifice, el fiind la fel de toxic ca si fier sau zinc nelegat de proteine.
Consecintele patologice ale acumularii de cupru apar initial in ficat, precoce. La microscopul electronic se observa incarcarea grasa si depozite de glicogen, largirea celulelor Kupfer si balonizarea hepatocitelor, ca si anomalii mitocondriale (vacuole mari, care contin material granular)(3).
Anatomopatologic, nu exista leziuni patognomonice, dar existenta steatozei si a corpilor Mallory, a nucleilor glicogenati si clusterelor de hepatocite eozinofile ridica suspiciunea diagnostica. Depozitele de cupru (Rhodamina pozitive) sau cupru-proteina (orceina pozitiva sau albastru Victoria pozitive) sunt frecvent irelevante. Diagnostice sunt modificarile ultrastructurale, care constau in pleomorfism mitocondrial, cupru largirea spatiilor intercrista.
Decesul se poate produce din cauza depunerilor de cupru de la nivelul SNC, provocand necroza neuronilor cupru cavitatie, eventual precedata de aparita celulelor Opalschi si Altzheimer tip II (nespecifice BW). In rinichi, depunerile de cupru produc putine modificari structurale si nu altereaza in general functia renala.
Nou-nascutii au niveluri scazute de ceruloplasmina in plasma si concentratii hepatice crescute de cupru. Fiziologic, in timpul primului an de viata aceste valori tind sa se normalizeze, in timp ce la bolnavii cu BW concentratia de cupru hepatic ramane ridicata. Manifestarile clinice ale excesului de cupru sunt totusi rare, inaintea varstei de 5-6 ani, iar circa jumatate dintre pacienti raman asimptomatici pana la adolescenta.
Tablou clinic:
Manifestarile la debut pot fi hepatice (mai frecvente in copilarie), neurologice (debut mai frecvent dupa 20 ani) si mai rar ambele.
Manifestarile clinice ale BW sunt foarte variate, dar au tendinta de a respecta un pattern familial. In principiu, cu cat bolnavul este mai tanar la debut, cu atat exista o frecventa mai mare pentru afectarea hepatica, care poate fi: hepatomegalie insotita sau nu de splenomegalie; hepatita acuta, hepatita fulminanta, hepatita cronica agresiva sau ciroza. Hepatita acuta este frecvent autolimitata, manifestandu-se in principal prin prezenta sindromului hepatopriv. Hepatita fulminanta se caracterizeaza prin icter progresiv, ascita, hipoalbuminemie si cresterea enzimelor hepatice in plasma. Ea poate fi insotita de anemie hemolitica, rezultata in urma eliberarii cuprului din hepatocitele necrozate. Anemia hemolitica este frecvent autolimitata, specifice fiind prezenta sferocitelor si testul Coombs negativ, dar asocierea ei cu hepatita acuta fulminanta conduce la un prognostic infaust. Boala parenchimului hepatic poate persista dupa hepatita acuta sau se poate dezvolta insidios, fara o boala acuta anterioara, intr-un tablou clinic si histologic care nu poate fi distins de hepatita agresiva cronica si este acompaniat de ciroza (4) (cu HTP, ascita, edeme, sangerari din varice esofagiene).
La cca 40% din pacienti, debutul poate fi prin manifestari extrahepatice. Tulburarile neurologice si psihiatrice sunt primele care apar, in cadrul debutului tardiv al bolii (dupa adolescenta) si sunt intotdeauna acompaniate de inelele Kaiser-Fleischer (IKF). Acest depozit auriu de cupru in membrana Descemet a corneei nu afecteaza vederea. Rar, IKF pot fi acompaniate de cataracta (“in floarea soarelui“). Absenta IKF (la examenul cu lampa cu fanta) la un pacient cu manifestari neurologice sau psihiatrice exclude diagnosticul de BW.
Primele manifestari neurologice sunt tulburarile de motricitate, frecvent de tip extrapiramidal, iar in evolutie sunt notate tremur intentional, spasticitate, coree, disfagie si dizartrie. Modificarile senzoriale sunt absente.
Tulburarile psihiatrice sunt foarte frecvente si se manifesta prin paranoia, deliruri si comportamente de tip schizoid, care nu pot fi distinse de schizofrenie, psihoze maniaco – depresive; aceste tulburari, cand apar la copii, nu devin manifeste decat la pubertate.
La cca 10% din pacienti, debutul clinic nu se manifesta nici prin tulburari hepatice, nici prin afectare SNC; boala se poate manifesta, in aceste cazuri, prin afectare neuroendocrinologica, si anume: ginecomastie, pubertate intarziata, amenoree primara sau secundara.
Afectarea renala se manifesta prin hematurie, proteinurie, sindromul Fanconi si acidoza tubulara renala, dar apar mai frecvent la pacientii netratati si nu produc boala clinica manifesta renala. Alte conditii asociate BW pot cuprinde pancreatita, cardiomiopatie, osteoporoza sau osteomalacia.
DIAGNOSTIC
Aparitia BW poate fi evocata in prezenta manifestarilor neurologice mentionate anterior, cu evolutie progresiva, asociate sau nu cu hepatita acuta sau cronica agresiva, cresteri persistente si inexplicabile ale AST, cu anemie hemolitica, cu ciroza “criptogenica” sau la orice pacient care are antecedente familiale de BW.
Diagnosticul este confirmat de o scadere a concentratiei serice de ceruloplasmina sub 20 mg/dl si inele Kaiser - Fleischer, sau o concentratie serica de ceruloplasmina sub 20 mg/dl + o concentratie de cupru (la biopsia hepatica) peste de 250 mg/ gram de greutate uscata.
Majoritatea pacientilor simptomatici au o crestere a excretiei urinare de cupru (mai mare de 100 mg/zi) si prezinta anomalii specifice la biopsia ficatului.
La circa 5% din pacienti poate exista o concentratie serica de ceruloplasmina peste 20 mg/dl, asociata cu nivelul crescut al cuprului hepatic in alte boli hepatice, in special in ciroza biliara primitiva. In aceste cazuri, se poate face un test diagnostic, administrandu-se oral 1 g de D-penicilamina la pacientii cu BW, excretia de cupru fiind de 1 200 – 2 000 mg/zi.
Se mai evalueaza hemoleucograma cu frotiu (pentru trombocitopenie si eventual identificarea sferocitelor), teste de coagulare privind functia hepatica (PT si APTT), teste hepatice (cresterea bilirubinei indirecte) si mai ales cresterea bilirubinei totale in insuficienta hepatica fulminanta. O mentiune speciala trebuie facuta pentru acesti bolnavi, la care se inregistreaza o scadere marcata a fosfatazei alcaline si cresterea bilirubinei totale, astfel incat raportul fosfataza alcalina/bilirubina totala este mai mic de 2 (caracteristic BW, spre deosebire de orice alta cauza de insuficienta hepatica fulminanta, in care acest raport e mai mare de 4) (5, 6). Acesti bolnavi au intotdeauna evolutie foarte grava si necesita de urgenta transplant hepatic.
TRATAMENT
Tratamentul consta in indepartarea si detoxifierea depozitelor de cupru si trebuie instituit odata cu diagnosticarea pacientului, chiar daca este asimptomatic.
Importanta pentru acesti bolnavi este dieta, care trebuie mentinuta pe tot parcursul vietii si care limiteaza aportul de cupru la sub 1 mg/zi. Alimente care trebuie excluse: organe, fructele de mare, nucile, ciocolata; este necesara demineralizarea apei.
Tratamentul medicamentos consta in principal din chelatori de cupru, care leaga cuprul si cresc excretia lui.
Penicilamina (6) se administreaza oral, intr-o doza initiala de 1 g/zi la adulti si 0,75 g/zi la copii, sub 10 ani, cu 30 min inainte de mese si inainte de culcare. Deoarece are efect antipiridoxinic, se asociaza vitamina B6 25 mg/zi. Eficacitatea terapiei se instaleaza, ca si in cazul oricarei terapii pentru BW, dupa cateva saptamani sau luni.
Dupa ce terapia cu penicilamina se dovedeste eficienta, pacientul trebuie monitorizat 1-3 luni prin evaluare neurologica si examinare oftalmologica cu lampa cu fanta, disparitia inelelor Kaiser - Fleischer si ameliorarea manifestarilor neuropsihiatrice fiind cei mai buni indicatori ai eficacitatii tratamentului. Determinarile seriate pentru trasaminaza serica, albumina si bilirubina, ca si fosfataza alcalina, sunt utile pentru urmarirea functiei hepatice.
Gradul de recuperare este direct proportional cu gradul afectarii; dupa tratamentul pe perioade lungi, nivelul cuprului urinar ar trebui sa fie sub 1 mg/zi, iar cuprul liber din ser, la un pacient tratat adecvat, este sub 13 mg/dl. La remiterea completa a simptomatologiei, la pacientii cu boala reziduala minima si la care nu exista disfunctie hepatica, doza de penicilamina se poate reduce la 2/3 din doza uzuala, dar nu se intrerupe.
Initial, excretia urinara de cupru creste de peste 5 ori, fata de nivelul anterior. Monitorizarea hemoleucogramei este necesara, ca si analiza urinei si a temperaturii corpului, in prima luna de terapie, cand poate sa apara o sensibilitate la penicilamina, manifestata prin eruptie, febra, leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie sau proteinurie, necesitand intreruperea tratamentului.
Intreruperea brusca a tratamentului poate precipita instalarea insuficientei hepatice fulminante; la unii pacienti, cu simptome neurologice, initierea tratamentului cu penicilamina poate provoca o exacerbare temporara a simptomatologiei, inainte de ameliorare. Se poate incerca reintroducerea penicilaminei in doze mici, crescute gradat, eventual asociate cu 20 mg prednison/zi, in primele 2 saptamani, dar - atunci cand penicilamina este reinstituita dupa intreruperea terapiei - reactiile de sensibilitate pot sa reapara. Dintre efectele adverse pe termen indelungat ale penicilaminei trebuie mentionate granulocitopenia, trombocitopenia, sindromul nefrotic, sindromul Good Pasture, lupusul eritematos sistemic, artralgia severa si, cel mai important, miastenia gravis (reversibila). Desi intoleranta ireversibila la penicilamina este rar intalnita, toxicitatea poate conduce la intreruperea administrarii medicamentului si inlocuirea lui cu alte mijloace terapeutice.
Trientina este medicamentul care poate inlocui penicilamina (7); se administreaza in general 0,5 - 2 g/zi in 2-4 prize, inainte de masa. Singurul efect advers cunoscut este anemia sideroblastica.
BAL (dimercaprol) se administreaza la bolnavii la care penicilamina sau trientina nu au avut rezultate semnificative (sau au prezentat reactii adverse importante). La pacientii cu cupru seric sub 20 mg/dl, tratamentul cu BAL poate avea rezultate spectaculoase asupra afectarii neurologice. Se administreaza 300 mg intramuscular, de 5 ori pe saptamana, timp de 4 saptamani, cu o pauza de cca 2 saptamani intre cure. Pentru rezultate bune au fost necesare cca 6 cure.
Sarurile de Zn (8) (sulfat, acetat, gluconat) se administreaza in doze mari (100-150 mg Zn elemental/zi), in cazul intolerantei sau reactiilor adverse la toate celelalte mijloace terapeutice. Actualmente, se considera ca schema medicamentoasa cea mai eficienta de tratament la copii cu BW cu afectare hepatica severa consta in asocierea penicilaminei cu saruri de zinc (cu mentiunea ca nu se administreaza concomitent, penicilamina putand chela zincul).
Transplantul hepatic ramane singura metoda salvatoare in cazul asocierii hepatitei fulminante cu anemia hemolitica cu test Coombs negativ, ca si in cazul pacientilor cu intoleranta la penicilamina sau in cazul celor care intrerup brusc tratamentul.
Transplantul hepatic este o alternativa viabila si in cazul cirozei hepatice decompensate sau in cazul progresiunii afectarii neurologice sub tratament.
EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
Pacientii cu BW netratata mor, din cauza complicatiilor hepatice, neurologice, renale, hematologice.
Pentru bolnavii tratati, evolutia depinde de manifestarile clinice de la debutul bolii, de momentul initierii terapiei si mai ales de complianta bolnavului la tratament. In general, evolutia este satisfacatoare la bolnavii depistati la timp si la care s-a initiat precoce tratament dietetic si cu penicilamina.
Pentru bolnavii asimptomatici, dar la care se confirma diagnosticul, obligatoriu se initiaza tratamentul profilactic (9), confirmandu-se prin trialuri clinice faptul ca terapia continua cu D-penicilamina poate preveni pe durata intregii vieti aparitia manifestarilor bolii.
La membrii familiilor pacientilor cu varsta de peste 3 ani, se practica obligatoriu examen fizic, oftalmologic si monitorizarea functiei hepatice, ca si dozarea ceruloplasminei serice, iar daca e posibil si analiza genetica (daca este posibil) pentru determinarea homozigotilor care vor dezvolta boala in vederea initierii cat mai precoce a tratamentului.
Daca ti-a placut articolul, te asteptam si pe pagina de Facebook. Avem si Instagram.

boala wilson
Distribuie:  

Realitatea.net

Din aceeasi categorie

Mica publicitate

© 2019 - Sanatate.BZI - Toate drepturile rezervate
Page time :0.1713 (s) | 23 queries | Mysql time :0.040251 (s)